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血脂管理核心不变！LDL-C仍是唯一证据最强靶标
整理：易艾蓝
血脂异常是动脉粥样硬化性疾病（ASCVD）的核心危险因素，尽管以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为核心的干预策略已显著降低心血管事件风险，但残余风险仍未完全消除。在2026年东方心脏病学会议（OCC）代谢性心脏病论坛上，复旦大学附属华山医院心内科高秀芳教授以“血脂管理关键靶标：从传统认知到最新临床研究进展”为题，系统梳理了血脂各靶标的循证证据链，明确了LDL-C的核心地位，并深入解读了HDL-C、TG、Lp(a)等争议靶标的现状及APOC3、ANGPTL3等新兴靶点的突破性进展，为临床血脂管理提供了清晰的方向。
LDL-C：证据最坚实，全链条干预时代全面到来
自1913年胆固醇致动脉粥样硬化理论提出以来，以LDL-C为核心的降脂策略已走过百年历程。高秀芳教授指出，LDL-C是目前证据链最完整、干预手段最完备的血脂管理核心靶标，其循证之路覆盖了从他汀到胆固醇吸收抑制剂再到前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂的全链条干预。
他汀类药物通过抑制胆固醇合成奠定了降脂治疗的基石地位，4S、IDEAL、ASCOT-LLA等多项大型研究证实，他汀可显著降低不同人群的心血管事件风险。在此基础上，IMPROVE-IT研究证实，在他汀治疗基础上加用胆固醇吸收抑制剂依折麦布，可进一步降低LDL-C水平并带来心血管获益，尽管获益幅度相对有限，但验证了\"LDL-C越低越好\"的理念。
PCSK9抑制剂的出现则将降脂治疗推向了新高度。FOURIER、ODYSSEYOUTCOMES等研究显示，PCSK9单抗可在他汀基础上使LDL-C进一步降低50%以上，并显著降低主要不良心血管事件（MACE）风险。更令人期待的是，随着生物技术的进步，小干扰RNA（siRNA）类PCSK9抑制剂已实现半年一次给药，而基因编辑疗法如VERVE-102更是通过靶向编辑肝脏PCSK9基因，有望实现\"一针管一辈子\"的长期降脂效果，目前已进入临床试验阶段。
高秀芳教授强调，多项荟萃分析一致证实，LDL-C每降低1mmol/L，心血管事件风险可降低22%-25%，且这一获益与降脂药物种类无关，进一步巩固了LDL-C作为核心靶标的地位。
传统争议靶标：HDL-C、TG、Lp(a)的现状与困惑
HDL-C：并非越高越好，药物干预未获心血管获益
胆固醇（HDL-C）曾被认为是\"好胆固醇\"，流行病学数据显示其水平与心血管风险呈负相关。但高秀芳教授指出，HDL-C与全因死亡的关系呈U型曲线：男性HDL-C>1.9mmol/L、女性>2.4mmol/L时，死亡风险反而升高，提示过高的HDL-C可能是一种病理状态。
更关键的是，所有旨在升高HDL-C的药物均未带来预期的心血管获益。胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂可使HDL-C升高100%以上，但ACCELERATE、REVEAL等研究均显示其未能降低MACE风险，甚至部分研究提示可能增加不良事件。尽管目前仍有新型CETP抑制剂在研，但已转向同时降低LDL-C的方向，单纯升高HDL-C的策略已基本被否定。
TG：可能不是改善心血管预后的合适靶标
甘油三酯（TG）升高是临床常见的血脂异常，但高秀芳教授明确指出，TG可能并非改善心血管预后的合适靶标。家族性乳糜微粒血症（FCS）患者TG水平极高，但其主要风险是复发性急性胰腺炎，而非ASCVD，这一现象提示TG本身的致动脉粥样硬化作用有限。
多项临床研究也证实了这一点：ACCORD、HPS2-THRIVE等研究显示，非诺贝特、烟酸等传统降TG药物虽能降低TG水平，但未能显著改善心血管预后。唯一获得阳性结果的REDUCE-IT研究也存在争议，其对照组使用的矿物油可能存在潜在危害，且TG降幅仅约19.7%，难以单独归因于TG降低的获益。目前指南仅推荐将降TG治疗用于预防急性胰腺炎，而非心血管事件的一级或二级预防。
Lp(a)：独立危险因素地位确立，新药结果呼之欲出
脂蛋白(a)（Lp(a)）是目前唯一被证实为ASCVD独立危险因素的新兴传统靶标。大量队列研究和孟德尔随机化研究一致显示，Lp(a)水平与ASCVD风险呈线性正相关，且其致动脉粥样硬化毒性可能强于LDL-C颗粒。
但遗憾的是，传统降脂药物对Lp(a)的影响甚微：他汀甚至会轻度升高Lp(a)，PCSK9抑制剂仅能降低约20%-30%，不足以达到临床获益所需的50%以上降幅。目前，全球多项针对Lp(a)的Ⅲ期临床试验正在进行中，其中Horizon研究结果预计将于今年年底公布，有望首次证实靶向降低Lp(a)能否带来心血管获益。
新兴靶点突破：APOC3、ANGPTL3引领降脂新方向
随着对脂质代谢机制的深入理解，APOC3和ANGPTL3成为近年来最受关注的新兴降脂靶点，为高甘油三酯血症和难治性患者带来了新希望。
APOC3：高甘油三酯血症的革命性靶点
载脂蛋白C3（APOC3）是调控甘油三酯代谢的关键分子，通过抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）活性和阻碍脂蛋白残粒的肝脏清除，导致血浆TG水平升高。靶向APOC3的siRNA药物可使TG水平降低高达80%，且疗效不依赖于LPL功能，这是传统降TG药物无法比拟的优势。
高秀芳教授透露，目前已有APOC3抑制剂在中国获批上市，主要用于家族性乳糜微粒血症的治疗。多项Ⅲ期临床研究显示，该类药物安全性良好，不良事件发生率与安慰剂相当，未来有望拓展至普通高甘油三酯血症人群。
ANGPTL3：多靶点降脂的新选择
血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）可同时抑制LPL和内皮脂肪酶（EL）的活性，从而升高TG、LDL-C和HDL-C水平。靶向ANGPTL3的药物可同时降低多种致动脉粥样硬化脂质，尤其适用于纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）等难治性血脂异常患者。目前，全球已有多款ANGPTL3抑制剂获批用于HoFH的治疗。
总结
高秀芳教授在演讲最后总结道：“LDL-C仍然是证据最强、手段最完备的血脂管理主要靶标；HDL-C目前没有证据支持干预能带来获益；TG可能不是改善心血管预后的合适靶标；Lp(a)的心血管获益期待Ⅲ期临床试验结果；APOC3抑制剂甘油三酯降幅可高达80%，已在中国上市；ANGPTL3抑制剂中国大陆尚未获批，预计今年年底将有产品上市。”
她同时指出，未来血脂管理将朝着精准化、个体化和长效化方向发展。随着基因编辑技术的成熟和更多新兴靶点药物的研发，有望进一步降低ASCVD的残余风险，为患者带来更长久的心血管保护。
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责任编辑：银子
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